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Yaohai Bio-Service | 纳米抗体CRDMO服务平台概览
2024-04-23
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随着肿瘤靶向诊疗技术的发展,目前已发现多种类型的生物分子能够与放射性核素结合发挥靶向作用。其中抗体是一种备受关注的候选分子,主要基于其对肿瘤抗原的高亲和力和高特异性。然而传统的单克隆抗体分子量和体积过大,导致其肿瘤穿透力低、血液清除率低,因而无法全面应用于基于放射性核素的肿瘤成像或治疗。如今,来源于骆驼科动物重链抗体的可变结构域(VHH),也称为纳米抗体(Nbs),逐渐发展为首选的肿瘤靶向分子探针。



纳米抗体作为肿瘤靶向分子探针的优劣势


纳米抗体由天然重链抗体(HcAbs)衍生而来。天然重链抗体分子量约为95 kDa,天然存在于骆驼科动物体内,如双峰驼、骆马、单峰骆驼和大羊驼。与两条重链和两条轻链组成的常规IgG抗体相比,HcAb只具有重链,缺乏CH1结构域。但HcAb的抗原结合亲和力并不受抑制。常规IgG抗体中,抗原结合位点包含一个轻链和一个重链可变结构域,而在HcAb中,抗原结合片段仅由一个重链抗体的重链可变域(VHH)组成。VHH区域是抗原结合的单位,也成为纳米抗体。


纳米抗体在肿瘤成像方面具备独特优势,详细如下:


纳米抗体的优劣势分析


纳米抗体的优势低分子量


纳米抗体的分子量在12~15 kDa之间,是自然存在的抗原结合可变结构域。


1.高穿透力

纳米抗体的低分子量、小尺寸有助于其穿透至组织和实体瘤。而且,纳米抗体的序列具有多变性。以上特征允许纳米抗体进入靶向组织,并有效地结合到位于凹表面的表位上,这是常规抗体无法实现的。


2.高抗原特异性和亲和力

纳米抗体存在抗原结合区域,保留了常规抗体靶向目标抗原的高特异性和亲和力。纳米抗体包括3个互补决定区(CDR),发挥抗原的特异性和高亲和性。而传统抗体则包含6个CDRs。但纳米抗体CDR3区域更长,提供更大的抗原结合表面,一定程度上弥补了轻链VL缺失造成的抗原结合力下降。


3.高亲水性和溶解性

纳米抗体与IgG抗体VH区域的另一个差异在于骨架区FR2。传统单克隆抗体的FR2中,V42、G49、L50和W52这4个氨基酸残基参与VL的相互作用;而在纳米抗体中,4个氨基酸分别突变为F42、E49、R50、G52,由疏水氨基酸突变为亲水氨基酸,提高了纳米抗体的亲水性、溶解度和稳定性。


4.低聚集性

在IgG抗体及其衍生物中,VH结构域的疏水残基可能会导致分子内聚集。而纳米抗体中疏水残基替换为了亲和性残基,因此导致的聚集效应低。


5.高稳定性

纳米抗体具有pH稳定性、高耐热性和抗蛋白水解特性。多项研究报道,纳米抗体在在多种极端条件下仍保持抗原结合能力,包括极低温(-20℃)、极高温(20℃)、高压、pH值变化和化学变性剂。同时,纳米抗体能够抵抗胃肠道蛋白质水解酶的降解,具有口服给药的潜在应用。


6.水剂开发特性

基于纳米抗体在物理化学特殊条件下的高度稳定性,纳米抗体可以配制成长保质期的水剂,储存时间长达数月。


7.高清除率

多种结构特征有利于纳米抗体的快速清除,尤其是通过肾脏途径。例如,纳米抗体不含IgG抗体的可结晶片段(Fc)、小分子量和高度亲水性。纳米抗体用于肿瘤成像示踪剂时,血液中的未结合示踪剂可快速清除。


8.低免疫原性

纳米抗体与人IgG抗体的VH结构域具有高度同源性,有研究人员针对纳米抗体进行了人源化改造,以消除其免疫原性。


9.变性后重折叠能力

纳米抗体一般具备1个或2个二硫键,结构简单,因此纳米抗体变性后可以重折叠恢复原始构象。


10.可行的生产工艺

由于纳米抗体由单域结构区域的单体组成,单价、多价和双特异性结构的形成同样不涉及复杂的翻译后修饰,因此多种表达系统可用于纳米抗体的生产,包括细菌、酵母等微生物宿主,其生产成本可以有效控制。当前重组疫苗、重组多肽、重组蛋白等生物制品已建立了成熟的工艺,有助于推动纳米抗体的大规模生产。


此外,纳米抗体与其他蛋白质、药物、毒素、胶束、聚合物或放射性金属的偶联也是可行的。


巴黎人贵宾会纳米抗体CRDMO服务平台


在纳米抗体技术服务领域,巴黎人贵宾会拥有丰富的纳米抗体研发及生产经验,以成熟的技术平台、先进的生产设备,以及在纳米抗体全生态表达系统的开创性技术,可为客户提供从基因工程菌构建、菌种库建立、小试工艺开发/优化、中试工艺放大、IND申报和临床样品制备、质量标准建立、分析方法开发/验证、质量管理体系建立、NDA注册申报和商业化生产(MAH)的全生命周期服务。



同时,匹配了成熟完善的多规模生产平台,覆盖工艺开发与分析方法开发和验证、设备验证及质量控制、质量研究等系列服务,可满足客户从药物早期发现、临床研究至商业化生产的服务需求。


纳米抗体表达载体


巴黎人贵宾会纳米抗体技术平台具有多体系、广覆盖、多样性的全生态表达能力等特点,现有的表达系统包括:E. coli 原核表达系统、酵母表达系统(毕赤酵母),根据客户需求灵活选择表达方案,实现纳米抗体的高效表达。



巴黎人贵宾会可利用大肠杆菌在胞质或者通过信号肽周质空间表达纳米抗体,成功表达的纳米抗体种类超20种。



巴黎人贵宾会可提供纳米抗体高表达菌株的筛选与发酵工艺开发服务,采用高密度发酵,利用毕赤酵母PAOX1诱导表达纳米或PGAP组成型表达10余种不同纳米抗体,表达量可达到10 g/L 以上。



纳米抗体CRDMO服务覆盖产品开发全生命周期



以毕赤酵母诱导型表达二价纳米抗体


对于酵母诱导表达纳米抗体体系,巴黎人贵宾会构建了酵母菌高表达菌株的抗体筛选方法,通过该方法可快速筛选出毕赤酵母高表达纳米抗体的工程菌株。



用心服务,共创纳米抗体美好未来


依托公司成熟完善的微生物合成表达平台、全面的产能保障及与国际接轨的质量管理体系,巴黎人贵宾会纳米抗体CRDMO平台已成功交付多个纳米抗体项目,规模化生产保障了终产品的高产量和高纯度,可高质量满足临床诊断或治疗需求。


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